ACCP 心房颤动抗栓治疗简明指南

    心房颤动(atrial fibrillation,房颤)是最常见的一种心律失常，它也是脑卒中的

    一个非常重要的独立危险因素。在美国有近 250万房颤患者。房颤的发生受年龄因素的影响，50 岁以下人群发病率很低，从 60 岁开始房颤的发病率迅速增高，80 岁以上发病率可接近

    10%。房颤的平均发病年龄在 72 岁左右。在所有的年龄段中，男性房颤的发病率明显高于

    女性。随着人口的老龄化，在未来十年中房颤的发病率似乎有增高的趋势。

    一级预防临床试验中和无抗血栓治疗的房颤患者脑卒中的发病率平均每年 4.5%。与

    Framingham 研究中所估计的脑卒中发病率相近。房颤可使各年龄段脑卒中的危险增加 4-5

    倍。随着患病率的增加，房颤已成为发生脑卒中的一个重要原因。Framingham 研究中，房

    颤导致的脑卒中危险由 50-59 岁时 1.5%增加到 80-89 岁时 23.5%。在美国，大约有 15%

    的脑卒中继发于房颤。

    房颤患者脑卒中主要是心源性栓塞的结果，主要的证据是手术发现风湿性二尖瓣疾病

    患者心腔内血栓，食管超声发现房颤患者有左心房附壁血栓主要在左心耳。

    一、慢性房颤或心房扑动长期抗栓治疗:抗凝和抗血小板制剂

    (一)慢性房颤

    1.口服抗凝治疗

    5 个一级预防试验对比口服维生素 K拮抗剂(Vitamin K antagonist, VKA) 与安慰剂。

    入选的病例包括有慢性持续性房颤 (包括持续的和永久的房颤)或阵发性房颤。大多数病例

    房颤持续数月到数年。由于口服抗凝剂对预防脑卒中和系统栓塞作用明显(CAFA 由于其他试

    验发现抗凝的优势而早期停止)，所有试验均提前中止。但这些研究终点事件数量相对较少,很大程度上影响了疗效估测的可信度。汇总分析结果显示脑卒中的年发生率从对照组的 4.5

    %减少到调整剂量华法林治疗的 1.4%，相对危险降低(RRR)68%[95%CI，50-79%]。绝对

    危险降低为每1,000例患者治疗1年可预防31例脑卒中(或治疗1年预防1例脑卒中需要治

    疗32例)。

    抗凝可有效预防重度脑卒中发生。华法林对所有不同严重程度的患者疗效是一致的。

    服用华法林发生脑卒中的患者多数是因已经停用华法林或 INR 或凝血酶原时间比(PTR)在标

    准范围以下。EAFT 研究中,入选患者为在过去的 3 个月中曾发生过一次缺血事件(TIA)或较

    小范围脑卒中者，脑卒中的绝对危险性是较高的，但相对危险降低是一样的；对照组患者脑

    卒中的年发生率是 12%，而抗凝治疗患者为 4%(危险降低 66%；95%CI,43%-80

    %;p<0.001；NNT=13)。汇总 5 项研究抗凝治疗可使总死亡率降低 33%(95%CI,9%-51%)，使脑卒中、系统栓塞以及死亡的联合终点降低 48%(95%CI，34%-60%)。总之,房颤抗凝

    治疗的研究数据是较强的、一致的，并且是建立在高质量的研究基础上的。

    这些试验已经证实抗凝治疗是比较安全尤其是 INR≤3.0 时。与对照组比较，调整剂

    量抗凝治疗严重出血事件无明显增加。5 项一级预防试验的汇总分析结果主要出血事件的年

    发生率对照组为 1.0%，华法林治疗组为 1.3%。严重出血事件包括颅内出血(ICH)的年发生

    率对照组为 0.1%，华法林治疗组为 0.3%。

    单个研究结果:口服抗凝治疗与对照比较的随机试验有 6 项：其中，5 项一级预防试

    验中大多数患者以往无脑卒中、TIA或系统栓塞事件。第六项试验是二级预防试验 EAFT。

    这些试验的研究设计有显著差异。首先,除了 EAFT 试验，所有试验中均使用华法林或

    者 phenprocoumon 或 acenocoumarol。第二，抗凝目标强度不同：CAFA、AFASAK 和 EAFT 采

    用的 INR 标准分别为： 2.0-3.0、 2.8-4.2 和 2.5-4.0。 美国试验使用标准化 PTRs 较低， BAATAF

    和 SPINAF 研究的 PTR 目标是 1.2-1.5。SPAF 采用的 PTR 目标为 1.3-1.8。BAATAF 和 SPINAF

    试验粗略估计了与 PTR 标准相当的 INR 为 1.4-2.8，SPAFI 研究为 2.0-4.5。第三，SPINAF

    和 CAFA 为双盲试验,其他为开放研究。第四，BAATAF 研究对照组未使用抗凝血药物治疗，但是可选择阿司匹林(对照组中 46%的患者常规服用阿司匹林)。最后,不同试验中主要终点

    和出血终点的定义不同，脑卒中为主要终点事件,还有一些研究也将其他血管事件作为主要

    终点。出血导致的输血、住院治疗、死亡和永久性丧失功能、发生在重要解剖部位等也常常

    是主要事件。BAATAF 研究的标准不同，包括:颅内出血、致命的出血、或出血导致 48h 内输

    血≥4 个单位。

    2.抗凝期间发生 ICH 的危险

    抗凝治疗与对照或安慰剂比较的早期随机试验中，ICH 发生率较低。然而,在 SPAFⅡ

    研究发现 ICH 发生率实际上较高，385 名 75 岁以上患者发生 ICH7 例，年发生率为 1.8%,阿司匹林治疗患者为 0.8%。 与此不同,在一级预防试验中,75 岁以上患者 ICH 年发生率只有

    0.3%。在二级预防研究 EAFT 中，入选患者的平均年龄为 71 岁均未诊断 ICH,但该研究中脑

    卒中患者没有进行CT扫描。 高危险患者的SPAFⅢ研究中(平均年龄71岁;平均INR为2.4)ICH

    的年发生率是 0.5%，阿司匹林加低剂量华法林治疗组中 ICH 年发生率为 0.9%。AFASAK2

    研究短期随访结果，INR在 2.0-3.0组有 2 例ICH，ICH 年发生率为 0.6%。其他三个治疗组

    ICH 年发生率为 0-0.3%。

    尽管 SPAFⅡ试验入选患者年龄高于其他研究，而且抗凝治疗目标较高(INR 在

    2.0-4.5)，年龄大于 75 岁的患者 ICH 发生率较高的原因还不完全清楚。SPRIT 试验进一步证实较高 INR 水平对ICH危险增加是很重要的，该研究是一个非房颤患者脑卒中二级预防试

    验，INR 目标强度在 3.0-4.5 之间。该试验中抗凝治疗患者 ICH 的年发生率>3%，与 INR 强

    相关，尤其是 INR>4.0时。

    虽然 ICH 是严重不良事件，但单个和汇总试验研究发现 ICH 事件发生率很低,数量很

    小。因此，随机试验的资料不足以判定 ICH。相反，来自大规模医学中心或门诊调查的研究

    可以收集大量抗凝治疗中的 ICH。这些研究发现 INR>4.0 时，发生 ICH 的危险明显增加。此

    外，ICH 危险与患者年龄和脑卒中病史有关。

    3.阿司匹林与安慰剂疗效的对比

    (1)阿司匹林与安慰剂对比的系统回顾发现:与华法林的研究比较，阿司匹林的疗效

    证据较弱。有 5 项试验比较阿司匹林与对照组。AFASAK1、SPAFI 和EAFT 研究的荟萃分析结

    果显示，与安慰剂组相比阿司匹林组 RRR 为 21%(95%CI，0 到 38%,有统计学意义) 。还

    有一个包括 2 项阿司匹林组与对照组比较研究的荟萃研究。第一项荟萃分析发现脑卒中的危

    险减少了 22%(95%CI,2%-38%)。第二项荟萃分析结果相似，但是 CI 更宽:RRR=24%(95

    %CI,-33%~66%)。

    (2)单个研究的结果:5项试验中有 4 项是安慰剂对照组，另一项是无治疗对照组。

    阿司匹林剂量在 50mg/d-325mg/d。最初的 3 项口服抗凝药物 VKA 的试验都使用阿司匹林，剂量分别是：AFASAK1(75mg/d) ......