电子医疗数据中不同疗程使用丹参多酚酸盐对肝肾功能指标变化影响的分析(1)
[收稿日期]2014-06-16
[基金项目]国家自然科学基金青年基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64044411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]为了解注射用丹参多酚酸盐不同使用疗程对肝肾功能的影响，从全国18家大型三甲医院的医院信息系统(hospital information system，HIS)中提取使用丹参多酚酸盐年龄在18～80岁患者，共10 470例，根据使用的不同疗程对用药前后7 d有2次谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)测指标的患者分组，连续用药时间>14 d者定义为观察组，≤14 d者定义为对照组，连续用药时间>31 d者不纳入分析。各指标观察组与对照组人数分别为：ALT(268/1 465)，AST(270/1 585)，Cr(278/1 582)，BUN(278/1 611)。运用倾向评分方法对2组进行协变量平衡后，基于未加权logistic回归、倾向评分加权logistic回归、结合协变量调整倾向性评分加权logistic回归，对2组的肝肾功能进行分析。结果显示3种logistic回归分析显示2组患者的ALT，AST，Cr指标发生异常的可能性无显著统计学差异，连续用药时间>14 d可能会增加BUN指标发生异常的风险，综合分析尚不能说明不同疗程使用丹参多酚酸盐会引起病人肝肾毒性损害，仍需大样本前瞻性随机对照实验进一步深入研究。
, 百拇医药
[关键词]注射用丹参多酚酸盐；医院信息系统；不同疗程；肝功能；肾功能；倾向性评分
近年来中药注射剂不良反应/事件(ADR/ADE)屡次发生，其安全性[1-6]受到空前关注。对中药注射剂上市后的临床安全性评价[7-8]是对中药上市前研究的延续，也是对中药上市后应用于真世界疗效的考察，因此中药注射剂安全性评价具有重要意义。目前关于丹参多酚酸盐ADR/ADE和引起肝肾损害的报道太少，有研究[9-13]对患者使用前后的肝肾指标经行测定，未发现异常变化和明显不良反应。由于尚没有对丹参多酚酸盐不同使用疗程可能引起肝肾损害的研究报道，故不能排除不同疗程用药的风险，因此，本文旨在探索临床不同疗程使用丹参多酚酸盐可能对肝肾功能产生的影响，以期得到较为可靠的结论指导临床用药，减少不良反应发生。
1材料与方法
1.1数据来源
, 百拇医药
本研究选取全国18家大型三甲医院HIS数据库中所有使用丹参多酚酸盐的患者(14 191例)信息。信息涵盖患者一般信息、西医诊断、中医诊断、医嘱记录、实验室理化指标检查等。
1.2数据纳入标准
从18家大型三甲医院HIS数据库中按照如下标准纳入数据。①使用丹参多酚酸盐年龄在18～80岁且连续用药≤31 d的患者。②用药前后7 d有2次ALT，AST，Cr和BUN检测者，若该时间段内有多次检测结果则取距开始用药前与停止用药后最近的1次检测结果。③若1个患者住院期间有多次使用丹参多酚酸盐记录，则选择用药疗程最长的记录。
1.3数据提取
将使用丹参多酚酸盐前后7 d有2次ALT，AST，Cr和BUN理化指标的患者以单次疗程>14 d作为一组人群提取标准定义为观察组，≤14 d作为另一组人群提取标准定义为对照组。各指标观察组与对照组人数为：ALT(268/1 465)，AST(270/1 585)，Cr(278/1 582)，BUN(278/1 611)，针对4个理化指标提取分析人群数，见表1。
, 百拇医药
1.4结局指标
①以ALT，AST，Cr和BUN检测的理化指标高于该数据正常范围的20%作为判断其是否发生异常变化的依据。②无论用药前指标正常与否，只要用药后指标正常，则记录该患者为“用药后正常变化”。③若用药前后都异常，但用药后异常程度减小，也记录该患者为“用药后正常变化”。④若用药前正常，但用药后异常，或者用药前异常，用药后更加异常，则记录该患者为“用药后异常变化”。
1.5混杂因素
根据提取的HIS数据的实际情况以及医学背景，考虑74个与分组变量和安全性结局(理化指标是否发生异常变化)可能有关的所有混杂因素(协变量)。具体变量包括性别、年龄(分段处理)、职业、医疗费用类别(医疗保险、公费、地方普通、新农合、自费、医疗照顾)、入院病情(危、急、一般)、住院费用、住院天数、不同剂量、病危天数、病重天数、合并疾病(选取频率最高的前10种，以及是否合并其他疾病共11种)、合并用药(选取除丹参多酚酸盐以外的使用药频率最高的50种，以及是否其他用药合并为1种，共计51种)。通过倾向性评分得到加权前后针对ALT，AST，Cr，BUN异常变化的74个混杂因素影响的重要程度的K-S与P，同时将每个协变量及其亚变量进行组间平衡。
, 百拇医药
1.6统计方法
本文采用了描述性分析、CMH分层卡方检验、未加权logistic回归、倾向评分加权的logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归。统计软件为SAS软件9.2版，R软件2.15版。
1.7分析流程
本研究分析流程图，见图1。
2结果
2.1肝功能ALT，AST分析结果
2.1.1列联分析结果在不考虑混杂因素的前提下，分析观察组和对照组ALT， AST 2个指标，见表2。具有使用丹参多酚酸盐前后ALT理化指标的患者共1 733例，观察组的异常变化率为11.94%，对照组的异常变化率为12.15%，经卡方检2组间ALT表现出显著性差异(P=0.009 4)，说明不同疗程用药与患者ALT指标异常变化有一定关系。具有使用丹参多酚酸盐前后AST理化指标的患者共1 855例，经卡方检验2组间AST未表现出显著性差异，说明不同疗程用药与患者AST指标异常变化无显著性关联。为避免混杂因素可能导致的估计偏倚，将观察组和对照组的病人分为18～45岁，46～65岁，66～80岁3个年龄段，将入院病情以一般、急、危3个程度进行标识，采取CMH分层卡方检验分别从性别、年龄、入院病情、不同剂量4个方面分层进一步分析。结果显示不同疗程使用丹参多酚酸盐与所有性别、年龄段、不同程度病情和不同用药剂量的患者的ALT， AST异常变化均无显著性差异，即不同疗程用药与肝功能指标异常变化无显著性关联。, http://www.100md.com(李园 谢雁鸣 霍剑 张辉)
[基金项目]国家自然科学基金青年基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64044411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]为了解注射用丹参多酚酸盐不同使用疗程对肝肾功能的影响，从全国18家大型三甲医院的医院信息系统(hospital information system，HIS)中提取使用丹参多酚酸盐年龄在18～80岁患者，共10 470例，根据使用的不同疗程对用药前后7 d有2次谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)测指标的患者分组，连续用药时间>14 d者定义为观察组，≤14 d者定义为对照组，连续用药时间>31 d者不纳入分析。各指标观察组与对照组人数分别为：ALT(268/1 465)，AST(270/1 585)，Cr(278/1 582)，BUN(278/1 611)。运用倾向评分方法对2组进行协变量平衡后，基于未加权logistic回归、倾向评分加权logistic回归、结合协变量调整倾向性评分加权logistic回归，对2组的肝肾功能进行分析。结果显示3种logistic回归分析显示2组患者的ALT，AST，Cr指标发生异常的可能性无显著统计学差异，连续用药时间>14 d可能会增加BUN指标发生异常的风险，综合分析尚不能说明不同疗程使用丹参多酚酸盐会引起病人肝肾毒性损害，仍需大样本前瞻性随机对照实验进一步深入研究。
, 百拇医药
[关键词]注射用丹参多酚酸盐；医院信息系统；不同疗程；肝功能；肾功能；倾向性评分
近年来中药注射剂不良反应/事件(ADR/ADE)屡次发生，其安全性[1-6]受到空前关注。对中药注射剂上市后的临床安全性评价[7-8]是对中药上市前研究的延续，也是对中药上市后应用于真世界疗效的考察，因此中药注射剂安全性评价具有重要意义。目前关于丹参多酚酸盐ADR/ADE和引起肝肾损害的报道太少，有研究[9-13]对患者使用前后的肝肾指标经行测定，未发现异常变化和明显不良反应。由于尚没有对丹参多酚酸盐不同使用疗程可能引起肝肾损害的研究报道，故不能排除不同疗程用药的风险，因此，本文旨在探索临床不同疗程使用丹参多酚酸盐可能对肝肾功能产生的影响，以期得到较为可靠的结论指导临床用药，减少不良反应发生。
1材料与方法
1.1数据来源
, 百拇医药
本研究选取全国18家大型三甲医院HIS数据库中所有使用丹参多酚酸盐的患者(14 191例)信息。信息涵盖患者一般信息、西医诊断、中医诊断、医嘱记录、实验室理化指标检查等。
1.2数据纳入标准
从18家大型三甲医院HIS数据库中按照如下标准纳入数据。①使用丹参多酚酸盐年龄在18～80岁且连续用药≤31 d的患者。②用药前后7 d有2次ALT，AST，Cr和BUN检测者，若该时间段内有多次检测结果则取距开始用药前与停止用药后最近的1次检测结果。③若1个患者住院期间有多次使用丹参多酚酸盐记录，则选择用药疗程最长的记录。
1.3数据提取
将使用丹参多酚酸盐前后7 d有2次ALT，AST，Cr和BUN理化指标的患者以单次疗程>14 d作为一组人群提取标准定义为观察组，≤14 d作为另一组人群提取标准定义为对照组。各指标观察组与对照组人数为：ALT(268/1 465)，AST(270/1 585)，Cr(278/1 582)，BUN(278/1 611)，针对4个理化指标提取分析人群数，见表1。
, 百拇医药
1.4结局指标
①以ALT，AST，Cr和BUN检测的理化指标高于该数据正常范围的20%作为判断其是否发生异常变化的依据。②无论用药前指标正常与否，只要用药后指标正常，则记录该患者为“用药后正常变化”。③若用药前后都异常，但用药后异常程度减小，也记录该患者为“用药后正常变化”。④若用药前正常，但用药后异常，或者用药前异常，用药后更加异常，则记录该患者为“用药后异常变化”。
1.5混杂因素
根据提取的HIS数据的实际情况以及医学背景，考虑74个与分组变量和安全性结局(理化指标是否发生异常变化)可能有关的所有混杂因素(协变量)。具体变量包括性别、年龄(分段处理)、职业、医疗费用类别(医疗保险、公费、地方普通、新农合、自费、医疗照顾)、入院病情(危、急、一般)、住院费用、住院天数、不同剂量、病危天数、病重天数、合并疾病(选取频率最高的前10种，以及是否合并其他疾病共11种)、合并用药(选取除丹参多酚酸盐以外的使用药频率最高的50种，以及是否其他用药合并为1种，共计51种)。通过倾向性评分得到加权前后针对ALT，AST，Cr，BUN异常变化的74个混杂因素影响的重要程度的K-S与P，同时将每个协变量及其亚变量进行组间平衡。
, 百拇医药
1.6统计方法
本文采用了描述性分析、CMH分层卡方检验、未加权logistic回归、倾向评分加权的logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归。统计软件为SAS软件9.2版，R软件2.15版。
1.7分析流程
本研究分析流程图，见图1。
2结果
2.1肝功能ALT，AST分析结果
2.1.1列联分析结果在不考虑混杂因素的前提下，分析观察组和对照组ALT， AST 2个指标，见表2。具有使用丹参多酚酸盐前后ALT理化指标的患者共1 733例，观察组的异常变化率为11.94%，对照组的异常变化率为12.15%，经卡方检2组间ALT表现出显著性差异(P=0.009 4)，说明不同疗程用药与患者ALT指标异常变化有一定关系。具有使用丹参多酚酸盐前后AST理化指标的患者共1 855例，经卡方检验2组间AST未表现出显著性差异，说明不同疗程用药与患者AST指标异常变化无显著性关联。为避免混杂因素可能导致的估计偏倚，将观察组和对照组的病人分为18～45岁，46～65岁，66～80岁3个年龄段，将入院病情以一般、急、危3个程度进行标识，采取CMH分层卡方检验分别从性别、年龄、入院病情、不同剂量4个方面分层进一步分析。结果显示不同疗程使用丹参多酚酸盐与所有性别、年龄段、不同程度病情和不同用药剂量的患者的ALT， AST异常变化均无显著性差异，即不同疗程用药与肝功能指标异常变化无显著性关联。, http://www.100md.com(李园 谢雁鸣 霍剑 张辉)