穿孔素1复合杂合突变致非免疫性胎儿水肿1例并文献回顾(1)
[摘要]对穿孔素1(PRF1)复合杂合突变致非免疫性胎儿水肿临床、实验室及遗传资料进行分析，检索综述PRF1突变与非免疫性胎儿水肿、家族性噬血细胞淋巴组织增生症与非免疫性胎儿水肿相关文献。在一例复发性非免疫性胎儿水肿病例发现PRF1基因新的杂合变异组合c. 03G>A(p.S168N)和c.1070G>A(p.R357Q)。文献检索结果显示，PRF1致病性基因突变可致胎儿非免疫性水肿。在胎儿水肿的鉴别诊断和新生儿多器官功能衰竭的早期诊断中应考虑家族性噬血细胞淋巴组织增生症，尤其是在找不到感染或代谢原因的情况下。噬血细胞淋巴组织增生症的相关致病基因应纳入非免疫性胎儿水肿的候选基因。本文报道1例PRF1复合杂合突变致非免疫性胎儿水肿临床特征并对其进行病因分析。
[关键词]非免疫性胎儿水肿;家族性噬血细胞淋巴组织增生症;穿孔素1;复合杂合突变
[中图分类号] R714.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2020)6(a)-0190-04
[Abstract] The clinical， laboratory and genetic data of non-immune fetal edema caused by perforin 1 (PRF1) complex heterozygous mutation were analyzed. A literature review was conducted on PRF1 mutation and non-immune fetal edema， familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and non-immune fetal edema related articles. A new heterozygous combination of PRF1 genes c.503G>A (p.S168N) and c.1070G>A (p.R357Q) was found in a recurrent non-immune fetal edema. Literature retrieving shows that PRF1 pathogenic gene mutations can cause fetal non-immune edema. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis should be considered in the differential diagnosis of fetal edema and early diagnosis of multiple organ failure in the newborns， especially lack of reasons for infection or metabolism. Pathogenic genes related to hemophagocytic lymphohistiocytosis should be included as candidate genes for non-immune fetal edema. This paper reported the clinical characteristics of non-immune fetal edema caused by PRF1 complex heterozygous mutation and analyzed its etiology.
[Key words] Non-immune fetal edema; Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis; Perforin 1; Complex heterozygous mutation
胎兒水肿一般分为免疫性水肿和非免疫性水肿，是指胎儿体腔积液及软组织水肿，表现为2处及以上的胎儿体腔异常积液，包括皮肤水肿、胸腹腔积液、心包积液，部分还会并发羊水过多或胎盘增厚[1]。免疫性水肿多发于母婴血型不合，而非免疫性胎儿水肿由于病因复杂，被认为是一系列疾病的常见途径，因其病因不明且致死率较高是目前胎儿医学最为棘手的问题。
胎儿宫内感染、血液、淋巴系统疾病、先天性结构异常、胎盘脐带因素、心血管疾病、遗传代谢性疾病如黏多糖病、戈谢病、小儿半乳糖血症、唾液酸贮积症等以及先天性糖基化障碍均能引起胎儿非免疫性水肿[2-3]。在地中海贫血高发区域，由珠蛋白变异引起的巴氏水肿目前是病因明确并能够通过产前筛查和产前诊断实现防控的单基因遗传病。非免疫性胎儿水肿的病理生理原因复杂多样，其诊断目前主要依赖于超声影像学检查，整体预后不良，明确病因对于指导宫内治疗和优生遗传具有非常重要的意义。
近年来随着分子诊断技术的发展，关于非免疫性胎儿水肿的遗传学研究也有了很多突破性的发现。规范并细化非免疫性胎儿水肿的诊疗流程，加强产前传染性疾病的检测和代谢病检测，对病因不明的非免疫性胎儿水肿提倡进行基因组拷贝数变异的检测(CNVs)甚至高通量测序以明确其遗传学病因。
家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL)是一种常染色体隐性遗传病，大多数患有FHL的儿童在出生后2～6个月会发病，在新生儿中罕见，经常被完全忽略或者只在尸检中被诊断出来。胎发性FHL更为罕见，被认为是FHL最严重的形式。目前已经明确与FHL发病相关的4个免疫缺陷基因：穿孔素1(perforin 1，PRF1)(FHL2)，UNC13D(FHL3)，STX11(FHL4)和STXBP2(FHL5)，其组织学特征表现为细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的过度增生与活化，产生大量细胞因子[4]。FHL在胚胎期可表现为胎儿水肿[5-7]。本文报道1例PRF1复合杂合突变致非免疫性胎儿水肿，并对相关文献进行回顾。, http://www.100md.com(童芳芳)
[关键词]非免疫性胎儿水肿;家族性噬血细胞淋巴组织增生症;穿孔素1;复合杂合突变
[中图分类号] R714.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2020)6(a)-0190-04
[Abstract] The clinical， laboratory and genetic data of non-immune fetal edema caused by perforin 1 (PRF1) complex heterozygous mutation were analyzed. A literature review was conducted on PRF1 mutation and non-immune fetal edema， familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and non-immune fetal edema related articles. A new heterozygous combination of PRF1 genes c.503G>A (p.S168N) and c.1070G>A (p.R357Q) was found in a recurrent non-immune fetal edema. Literature retrieving shows that PRF1 pathogenic gene mutations can cause fetal non-immune edema. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis should be considered in the differential diagnosis of fetal edema and early diagnosis of multiple organ failure in the newborns， especially lack of reasons for infection or metabolism. Pathogenic genes related to hemophagocytic lymphohistiocytosis should be included as candidate genes for non-immune fetal edema. This paper reported the clinical characteristics of non-immune fetal edema caused by PRF1 complex heterozygous mutation and analyzed its etiology.
[Key words] Non-immune fetal edema; Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis; Perforin 1; Complex heterozygous mutation
胎兒水肿一般分为免疫性水肿和非免疫性水肿，是指胎儿体腔积液及软组织水肿，表现为2处及以上的胎儿体腔异常积液，包括皮肤水肿、胸腹腔积液、心包积液，部分还会并发羊水过多或胎盘增厚[1]。免疫性水肿多发于母婴血型不合，而非免疫性胎儿水肿由于病因复杂，被认为是一系列疾病的常见途径，因其病因不明且致死率较高是目前胎儿医学最为棘手的问题。
胎儿宫内感染、血液、淋巴系统疾病、先天性结构异常、胎盘脐带因素、心血管疾病、遗传代谢性疾病如黏多糖病、戈谢病、小儿半乳糖血症、唾液酸贮积症等以及先天性糖基化障碍均能引起胎儿非免疫性水肿[2-3]。在地中海贫血高发区域，由珠蛋白变异引起的巴氏水肿目前是病因明确并能够通过产前筛查和产前诊断实现防控的单基因遗传病。非免疫性胎儿水肿的病理生理原因复杂多样，其诊断目前主要依赖于超声影像学检查，整体预后不良，明确病因对于指导宫内治疗和优生遗传具有非常重要的意义。
近年来随着分子诊断技术的发展，关于非免疫性胎儿水肿的遗传学研究也有了很多突破性的发现。规范并细化非免疫性胎儿水肿的诊疗流程，加强产前传染性疾病的检测和代谢病检测，对病因不明的非免疫性胎儿水肿提倡进行基因组拷贝数变异的检测(CNVs)甚至高通量测序以明确其遗传学病因。
家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL)是一种常染色体隐性遗传病，大多数患有FHL的儿童在出生后2～6个月会发病，在新生儿中罕见，经常被完全忽略或者只在尸检中被诊断出来。胎发性FHL更为罕见，被认为是FHL最严重的形式。目前已经明确与FHL发病相关的4个免疫缺陷基因：穿孔素1(perforin 1，PRF1)(FHL2)，UNC13D(FHL3)，STX11(FHL4)和STXBP2(FHL5)，其组织学特征表现为细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的过度增生与活化，产生大量细胞因子[4]。FHL在胚胎期可表现为胎儿水肿[5-7]。本文报道1例PRF1复合杂合突变致非免疫性胎儿水肿，并对相关文献进行回顾。, http://www.100md.com(童芳芳)