IGF-1防治感音神经性耳聋及机制的研究进展(1)
[摘要] 感音神经性耳聋是耳鼻咽喉科常见病，耳蜗细胞凋亡是感音神经性耳聋的主要原因之一。IGF-1通过多种信号转导途径激活细胞周期和抑制细胞凋亡，从而参与耳蜗细胞正常的生长、发育和分化，以及在耳蜗细胞损伤时参与维持细胞的存活和修复。IGF-1局部应用对于治疗突发性聋、药物性聋等感音神经性聋方面的研究取得了进展。
[关键词] 胰岛素样生长因子-1；感音神经性耳聋；凋亡；信号转导
[中图分类号] R764.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2014)09-53-04
The progress of IGF-1 in preventing and curing sensorineural hearing loss and its mechanism
TU Houyi1,2 CHEN Qian1 YIN Zedeng1,3
1.Department of Otorhinolaryngology,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China; 2.Department of Otorhinolaryngology,Fourth People's Hospital of Zigong City,Zigong 643000,China;3.Department of Surgery,Yibin Hospital of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China
[Abstract] Sensorineural hearing loss is a common disease and apoptosis of cochlear cells is one of the most common causes. Insulin like growth factor-1(IGF-1) activates cell cycle and inhibits apoptosis by diverse signal transduction pathways,plays an important role in the regulation of cochlear growth, development and differentiation,and maintaining cochlear survival and recovery under cochlear cell damage. There were some progresses in the treatments of sudden deafness and drug deafness by local application of IGF-1.
[Key words] Insulin-like growth factor 1;Sensorineural hearing loss;Apoptosis;Signal transduction
胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一种神经营养因子，具有促进细胞合成代谢，激活细胞生长、增殖和分化，抑制细胞凋亡等功能[1]。IGF-1缺乏将导致听力缺失，生长和智力发育迟缓[1]。我们现对IGF-1在听觉系统方面的作用及机制的研究进展作一综述。
1 IGF-1在神经组织中的作用
IGF-1是由70个氨基酸组成的多功能蛋白，主要由肝细胞合成和分泌，在脊椎动物生长和损伤修复过程中起着重要的作用[2]。IGF-1是神经系统生长发育必需的一种生长因子[3]。IGF-1在正常的成熟脑组织中，如神经细胞和神经胶质细胞中，始终保持着低水平表达，其通过调节神经细胞的生长和分化，维持成年脑的正常功能，同时，它可抑制细胞凋亡，有助于细胞受损后的功能恢复[4-5]。Wang等[3]在研究大脑中动脉闭塞所致的局部缺血缺氧的活体模型和脑微血管上皮细胞的糖氧剥夺培养的
研究中，发现缺血缺氧大鼠血清、受损脑组织和培养的脑微血管上皮细胞中的IGF-1的表达增加，认为缺血缺氧脑组织功能恢复的治疗策略是早期恢复IGF-1系统的功能。
Emel等[6]研究了IGF-1在坐骨神经挤压性损伤后功能修复中的作用，发现损伤30d后，与生理盐水治疗组比较，IGF-1治疗组神经功能恢复更好，感觉功能恢复到基础水平的时间更短，可能是IGF-1通过增加轴突的再生而加速神经功能的恢复。Kong等[7]研究发现，在硫酸卡那霉素慢性致聋后的第7、14、28、56和70d，蜗神经背核局部IGF-1 mRNA表达持续上调，其可能通过调节神经元的合成代谢和提供神经营养支持参与梭形细胞和听神经-梭形细胞突触超微结构的重塑。上述研究表明，IGF-1维持神经组织的生长发育，并在神经组织损伤修复中发挥重要作用。
2 IGF-1保护耳蜗细胞的机制
耳蜗细胞凋亡是听力下降的主要原因之一[8]。IGF-1在调节耳蜗生长、发育和分化的过程中发挥重要的作用，IGF-1基因突变会导致人和小鼠听觉缺失[9]。在培养条件下，IGF-1调节内耳细胞增殖、分化和存活[10]。研究表明，IGF-1基因突变严重影响发育期耳蜗的生长发育，IGF-1基因敲除小鼠耳蜗的容积和蜗螺旋神经节减少[9]。Wnt作为一类分泌型糖蛋白，调控细胞生长、分化及凋亡[11]。经典的Wnt/β-catenin信号通路在器官的分化和增殖中发挥着重要的作用，研究证实该信号通路在听基板发育成耳蜗的过程中调节其大小[12]。宫亮等[13]通过体外培养新生小鼠耳蜗基底膜研究了Wnt通路对IGF-1抑制小鼠毛细胞凋亡的作用，发现与庆大霉素+Wnt通路阻断剂组比较，庆大霉素+Wnt通路阻断剂组+IGF-1组，耳蜗细胞凋亡数量及Caspase-3 mRNA和蛋白表达明显下降，表明IGF-1可能通过激活Wnt通路抑制毛细胞凋亡，其具体机制尚需进一步研究。
水杨酸盐致聋是典型的可逆的听力缺失模型。Im等[14]研究发现，水杨酸盐注射3h和72h后，耳蜗血管纹IGF-1和IGF-2表达显著增高，推测IGF可能在水杨酸可逆耳毒性中起着重要的保护作用。在内耳，IGF-1通过一个复杂的胞内分子网络，级联触发依赖于由配体和受体决定的细胞信号系统而发挥作用[9]。IGF-1和IGF1R结合后，激活细胞内一系列信号通路，通过RAF、AKT和p38 MAPK蛋白激酶调节AP1、MEF2、FoxM1和FoxP3等转录因子的表达活性，从而调节耳蜗细胞的细胞周期和新陈代谢[9]。感音神经性耳聋主要由毛细胞损害所致，由于哺乳动物出生后毛细胞和支持细胞不能增殖，感音神经性耳聋难以治愈[15]。研究发现，IGF-1可以保护噪音和缺血缺氧对毛细胞的损害[16]。为了研究IGF-1的下游信号通路，Hayashi等[15]研究IGF-1对新霉素致新生小鼠毛细胞损害的保护作用时，发现IGF-1能同时激活PI3K/Akt和MEK/ERK两个通路，从而维持受损耳蜗毛细胞的数量。其中，PI3K/Akt通路通过抑制细胞凋亡保护耳蜗内毛细胞，MEK/ERK通路通过激活外毛细胞外侧的支持细胞的细胞周期，进而维持外毛细胞的数量[15]。研究还证实，依靠IGF信号下游区的PI3K/Akt和MEK/ERK两个通路的级联激活，IGF能上调耳蜗支持细胞生长相关蛋白和神经生长因子-1的表达[16]。以上研究表明，IGF-1通过多种信号转导途径激活细胞周期和抑制细胞凋亡，从而参与耳蜗细胞正常的生长、发育和分化，以及在耳蜗细胞损伤时参与维持细胞的存活和修复。, http://www.100md.com(涂厚义 陈茜 殷泽登▲)
[关键词] 胰岛素样生长因子-1；感音神经性耳聋；凋亡；信号转导
[中图分类号] R764.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2014)09-53-04
The progress of IGF-1 in preventing and curing sensorineural hearing loss and its mechanism
TU Houyi1,2 CHEN Qian1 YIN Zedeng1,3
1.Department of Otorhinolaryngology,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China; 2.Department of Otorhinolaryngology,Fourth People's Hospital of Zigong City,Zigong 643000,China;3.Department of Surgery,Yibin Hospital of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China
[Abstract] Sensorineural hearing loss is a common disease and apoptosis of cochlear cells is one of the most common causes. Insulin like growth factor-1(IGF-1) activates cell cycle and inhibits apoptosis by diverse signal transduction pathways,plays an important role in the regulation of cochlear growth, development and differentiation,and maintaining cochlear survival and recovery under cochlear cell damage. There were some progresses in the treatments of sudden deafness and drug deafness by local application of IGF-1.
[Key words] Insulin-like growth factor 1;Sensorineural hearing loss;Apoptosis;Signal transduction
胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一种神经营养因子，具有促进细胞合成代谢，激活细胞生长、增殖和分化，抑制细胞凋亡等功能[1]。IGF-1缺乏将导致听力缺失，生长和智力发育迟缓[1]。我们现对IGF-1在听觉系统方面的作用及机制的研究进展作一综述。
1 IGF-1在神经组织中的作用
IGF-1是由70个氨基酸组成的多功能蛋白，主要由肝细胞合成和分泌，在脊椎动物生长和损伤修复过程中起着重要的作用[2]。IGF-1是神经系统生长发育必需的一种生长因子[3]。IGF-1在正常的成熟脑组织中，如神经细胞和神经胶质细胞中，始终保持着低水平表达，其通过调节神经细胞的生长和分化，维持成年脑的正常功能，同时，它可抑制细胞凋亡，有助于细胞受损后的功能恢复[4-5]。Wang等[3]在研究大脑中动脉闭塞所致的局部缺血缺氧的活体模型和脑微血管上皮细胞的糖氧剥夺培养的
研究中，发现缺血缺氧大鼠血清、受损脑组织和培养的脑微血管上皮细胞中的IGF-1的表达增加，认为缺血缺氧脑组织功能恢复的治疗策略是早期恢复IGF-1系统的功能。
Emel等[6]研究了IGF-1在坐骨神经挤压性损伤后功能修复中的作用，发现损伤30d后，与生理盐水治疗组比较，IGF-1治疗组神经功能恢复更好，感觉功能恢复到基础水平的时间更短，可能是IGF-1通过增加轴突的再生而加速神经功能的恢复。Kong等[7]研究发现，在硫酸卡那霉素慢性致聋后的第7、14、28、56和70d，蜗神经背核局部IGF-1 mRNA表达持续上调，其可能通过调节神经元的合成代谢和提供神经营养支持参与梭形细胞和听神经-梭形细胞突触超微结构的重塑。上述研究表明，IGF-1维持神经组织的生长发育，并在神经组织损伤修复中发挥重要作用。
2 IGF-1保护耳蜗细胞的机制
耳蜗细胞凋亡是听力下降的主要原因之一[8]。IGF-1在调节耳蜗生长、发育和分化的过程中发挥重要的作用，IGF-1基因突变会导致人和小鼠听觉缺失[9]。在培养条件下，IGF-1调节内耳细胞增殖、分化和存活[10]。研究表明，IGF-1基因突变严重影响发育期耳蜗的生长发育，IGF-1基因敲除小鼠耳蜗的容积和蜗螺旋神经节减少[9]。Wnt作为一类分泌型糖蛋白，调控细胞生长、分化及凋亡[11]。经典的Wnt/β-catenin信号通路在器官的分化和增殖中发挥着重要的作用，研究证实该信号通路在听基板发育成耳蜗的过程中调节其大小[12]。宫亮等[13]通过体外培养新生小鼠耳蜗基底膜研究了Wnt通路对IGF-1抑制小鼠毛细胞凋亡的作用，发现与庆大霉素+Wnt通路阻断剂组比较，庆大霉素+Wnt通路阻断剂组+IGF-1组，耳蜗细胞凋亡数量及Caspase-3 mRNA和蛋白表达明显下降，表明IGF-1可能通过激活Wnt通路抑制毛细胞凋亡，其具体机制尚需进一步研究。
水杨酸盐致聋是典型的可逆的听力缺失模型。Im等[14]研究发现，水杨酸盐注射3h和72h后，耳蜗血管纹IGF-1和IGF-2表达显著增高，推测IGF可能在水杨酸可逆耳毒性中起着重要的保护作用。在内耳，IGF-1通过一个复杂的胞内分子网络，级联触发依赖于由配体和受体决定的细胞信号系统而发挥作用[9]。IGF-1和IGF1R结合后，激活细胞内一系列信号通路，通过RAF、AKT和p38 MAPK蛋白激酶调节AP1、MEF2、FoxM1和FoxP3等转录因子的表达活性，从而调节耳蜗细胞的细胞周期和新陈代谢[9]。感音神经性耳聋主要由毛细胞损害所致，由于哺乳动物出生后毛细胞和支持细胞不能增殖，感音神经性耳聋难以治愈[15]。研究发现，IGF-1可以保护噪音和缺血缺氧对毛细胞的损害[16]。为了研究IGF-1的下游信号通路，Hayashi等[15]研究IGF-1对新霉素致新生小鼠毛细胞损害的保护作用时，发现IGF-1能同时激活PI3K/Akt和MEK/ERK两个通路，从而维持受损耳蜗毛细胞的数量。其中，PI3K/Akt通路通过抑制细胞凋亡保护耳蜗内毛细胞，MEK/ERK通路通过激活外毛细胞外侧的支持细胞的细胞周期，进而维持外毛细胞的数量[15]。研究还证实，依靠IGF信号下游区的PI3K/Akt和MEK/ERK两个通路的级联激活，IGF能上调耳蜗支持细胞生长相关蛋白和神经生长因子-1的表达[16]。以上研究表明，IGF-1通过多种信号转导途径激活细胞周期和抑制细胞凋亡，从而参与耳蜗细胞正常的生长、发育和分化，以及在耳蜗细胞损伤时参与维持细胞的存活和修复。, http://www.100md.com(涂厚义 陈茜 殷泽登▲)