p16及Ki—67在宫颈病变病理诊断中的应用价值
【摘 要】目的：探讨p16及Ki-67在宫颈病变中的诊断价值。方法：选取2012—2014年间我院宫颈活检并且行免疫组化p16及Ki-67的病例110例为研究对象，其中，良性病变67例，CINⅠ9例，CINⅡ18例，CINⅢ11例，宫颈癌3例，早期浸润癌2例。结果：Ki-67在良性病变阳性率为5.97%(5例)，CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ阳性率分别为77.8%(7例)，88.9%(16例)，90.9%(10例)，宫颈癌阳性率为100%，CIN及宫颈癌阳性率明显高于良性病变(有统计学意义)。p16在良性病变阳性率为0.00%。CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ阳性率分别为11%(1例)，61%(11例)，81.8%(9例)，宫颈癌阳性率为100%，CIN及宫颈癌阳性率明显高于良性病变。同时其表达阳性率与CIN级别成正比。结论：依据p16，Ki-67在宫颈鳞状上皮中的表达可协助鉴别良性病变、癌前病变及宫颈癌，同时也可以指导CIN的分级。
【关键词】p16；Ki-67；CIN；宫颈病变
宫颈癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌居第二位，而死亡率却是女性肿瘤之首。近年来，由于人们生活水平提高，健康意识增强，以及各级政府对人民健康重视，妇女宫颈癌筛查逐渐普及，宫颈癌前病变发现也明显增多。宫颈癌前病变及早发现并处理，一定程度减少了宫颈癌的发生，提高了治愈率。在病理诊断工作中，鳞状上皮良性增生性病变中，鳞状化生，尤其是不成熟磷化以及老年宫颈萎缩性改变，形态学上较难与上皮内瘤变鉴别，而p16、Ki-67在宫颈鳞状上皮的表达不同，在上述鉴别中能提供客观性指标。
1 材料与方法
1.1 材料 回顾分析2012—2014年间我院宫颈活检并且行免疫组化p16及ki-67的病例110例，年龄结构21～68岁，平均年龄44.5岁。其中良性病变中鳞状上皮普通增生31例，患者年龄22～48岁，平均年龄35岁；宫颈鳞状化生26例(其中不成熟化生9例)，患者年龄21～57岁，平均年龄39岁；老年宫颈萎缩性改变10例，患者年龄48～68岁，平均年龄58岁；低级别上皮内瘤变(CINⅠ)9例，患者年龄27～36岁，平均年龄31.5岁，高级别上皮内瘤变(包括CINⅡ，CINⅢ)39例，患者年龄26～47岁，平均年龄35.5岁；宫颈癌5例，患者年龄39～63岁，平均年龄51岁。
1.2 方法 复习阅片由一名主治医师及以1名具有高级职称的病理医师分别完成，相互讨论后确定病理诊断。判断标准：p16着色部位为细胞核或者细胞质，未着色为(-)，棕黄色为(+)，棕褐色(++)；Ki-67着色部位为细胞核，不着色或者着色仅限于基底、副基底层均判定为(-)，着色细胞在副基底以上且为棕黄色(+)、棕褐色(++)。
2 结果
Ki-67在良性病变阳性率为5.97%(5例)，CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ阳性率分别为77.8%(7例)，88.9%(16例)，90.9%(10例)，宫颈癌阳性率为100%，CIN及宫颈癌阳性率明显高于良性病变(有统计学意义)。
p16在良性病变阳性率为0.00%。CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ阳性率分别为11%(1例)，61%(11例)，81.8%(9例)，宫颈癌阳性率为100%，CIN及宫颈癌阳性率明显高于良性病变。同时其表达阳性率与CIN级别成正比。
3 讨论
宫颈癌的发病需经历一个过程，随着人们对宫颈癌认识治疗水平的不断提高，已经明确宫颈癌发生前经历一个癌前病变的过程，这个过程较长，文献报道，癌前病变即上皮内瘤变患者中HPV检测多数为阳性，已经证实宫颈HPV感染是宫颈癌的主要致癌因素。感染HPV后导致宿主癌基因被激活，抑癌基因被灭活，一些细胞周期蛋白调节蛋白基因改变，从而导致肿瘤的发生。
p16是一种肿瘤抑制基因，它参与细胞周期的调控，控制细胞的生长与分化，直接参与肿瘤的形成与发展。其在宫颈癌的发展过程中差异化表达发现，对临床病理提供了较好的利用价值。
Ki-67是一种细胞增殖标记物，表达于增殖期细胞的核抗原，参与细胞周期的调控，主要用于判断细胞的增殖活性，可在除G0期外活动周期中表达，其在正常宫颈鳞状上皮中表达于基底层及副基底层。其表达的强弱、部位及分布可以用于宫颈上皮病变的判断。
分析本组研究对象结果我们不难看出，p16的在鳞状上皮中表达阳性率从宫颈良性病变-低级别上皮内瘤变-高级别上皮内瘤变-宫颈癌有明显提高，并且从低级别到高级别上皮内瘤变有一个明显上升趋势，这一结果与一些论著和文献报道有一致性。CIN的分级如果只局限于形态学，主观因素占主导地位，病理诊断结果很容易出现差异，如果利用p16及Ki-67差异化表达，就能很容易将CINⅠ和CINⅡ、CINⅢ区别开来，尤其很容易将目前的低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变区别开。
本组研究对象中p16在宫颈良性病变阳性率为0.00%，尤其对于宫颈良性病变中非典型不成熟鳞化未出现阳性，这与相关报道不符的问题，有待进一步实践、研究。Ki-67在良性病变阳性率为5.97%(5例)，CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ阳性率分别为77.8%(7例)，88.9%(16例)，90.9%(10例)，宫颈癌阳性率为100%。其表达不仅出现在良性病变，而且在CINⅠ和CINⅡ之间阳性率也没p16那么大差异化。在宫颈非典型不成熟磷化中，有5例Ki-67的表达全层散在分布，均呈阳性表达，无强阳性表达，13例分乳头状增生病例也有散在阳性表达。
综上所述，宫颈癌发生、发展经历一定过程，如果在这一过程，及时发现，及早干预、阻断癌前病变的进展，可以有效减少宫颈癌的发生。通过本组资料分析整理，笔者认为，合理应用p16，Ki-67能提高宫颈病变的准确性：①宫颈良性病变中老年性宫颈上皮萎缩性改变，组织形态中上皮层次结构紊乱，而且会出现核浆比增大，很容易造成CIN假象，Ki-67表达只局限与基底及副基底层可以鉴别。②非典型不成熟鳞化，破碎组织无明显结构，根据p16及Ki-67的阳性细胞分布及阳性程度可以确定是否为癌病变，这里应强调对于非典型不成熟磷化的鉴别，Ki-67阳性细胞的分布情况和连续性比阳性细胞数更重要。③对于CIN级
别的判断，利用p16和Ki-67阳性表达差异化可区别CINⅠ和CINⅡ，CINⅡ和CINⅢ的区别根据Ki-67的阳性细胞分布层次和强弱性可以区别。④早期浸润情况，很多形态学判断主观性也较强，联合应用p16及Ki-67也能鉴别。
总之，p16及Ki-67在宫颈病变病理诊断中有较高的实用价值，是客观反映宫颈不同病变的指标，合理应用能提高宫颈病变的准确率，对指导临床治疗提供了较重要的依据。
参考文献
[1]杨光华.病理学[M].北京：人民卫生出版社，2001，279.
[2]刘光明，许廷贵.HPV感染与宫颈癌[J].中华医学与健康，2007，4(4)：65-67.
[3]程玲瑷.P16和ki-67联合检测在宫颈上皮内瘤、不成熟鳞化及宫颈癌诊断中的作用[J].中国初级卫生保健，2013，11(11)：52-53.
[4]文华清，耿源源，蔡金凤，等P16和ki-67蛋白在宫颈上皮内瘤变中的意义[J].临床肿瘤学杂志，2010，15(7)：613-616., http://www.100md.com(朱春良 帅剑波 邵庆庆)
【关键词】p16；Ki-67；CIN；宫颈病变
宫颈癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌居第二位，而死亡率却是女性肿瘤之首。近年来，由于人们生活水平提高，健康意识增强，以及各级政府对人民健康重视，妇女宫颈癌筛查逐渐普及，宫颈癌前病变发现也明显增多。宫颈癌前病变及早发现并处理，一定程度减少了宫颈癌的发生，提高了治愈率。在病理诊断工作中，鳞状上皮良性增生性病变中，鳞状化生，尤其是不成熟磷化以及老年宫颈萎缩性改变，形态学上较难与上皮内瘤变鉴别，而p16、Ki-67在宫颈鳞状上皮的表达不同，在上述鉴别中能提供客观性指标。
1 材料与方法
1.1 材料 回顾分析2012—2014年间我院宫颈活检并且行免疫组化p16及ki-67的病例110例，年龄结构21～68岁，平均年龄44.5岁。其中良性病变中鳞状上皮普通增生31例，患者年龄22～48岁，平均年龄35岁；宫颈鳞状化生26例(其中不成熟化生9例)，患者年龄21～57岁，平均年龄39岁；老年宫颈萎缩性改变10例，患者年龄48～68岁，平均年龄58岁；低级别上皮内瘤变(CINⅠ)9例，患者年龄27～36岁，平均年龄31.5岁，高级别上皮内瘤变(包括CINⅡ，CINⅢ)39例，患者年龄26～47岁，平均年龄35.5岁；宫颈癌5例，患者年龄39～63岁，平均年龄51岁。
1.2 方法 复习阅片由一名主治医师及以1名具有高级职称的病理医师分别完成，相互讨论后确定病理诊断。判断标准：p16着色部位为细胞核或者细胞质，未着色为(-)，棕黄色为(+)，棕褐色(++)；Ki-67着色部位为细胞核，不着色或者着色仅限于基底、副基底层均判定为(-)，着色细胞在副基底以上且为棕黄色(+)、棕褐色(++)。
2 结果
Ki-67在良性病变阳性率为5.97%(5例)，CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ阳性率分别为77.8%(7例)，88.9%(16例)，90.9%(10例)，宫颈癌阳性率为100%，CIN及宫颈癌阳性率明显高于良性病变(有统计学意义)。
p16在良性病变阳性率为0.00%。CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ阳性率分别为11%(1例)，61%(11例)，81.8%(9例)，宫颈癌阳性率为100%，CIN及宫颈癌阳性率明显高于良性病变。同时其表达阳性率与CIN级别成正比。
3 讨论
宫颈癌的发病需经历一个过程，随着人们对宫颈癌认识治疗水平的不断提高，已经明确宫颈癌发生前经历一个癌前病变的过程，这个过程较长，文献报道，癌前病变即上皮内瘤变患者中HPV检测多数为阳性，已经证实宫颈HPV感染是宫颈癌的主要致癌因素。感染HPV后导致宿主癌基因被激活，抑癌基因被灭活，一些细胞周期蛋白调节蛋白基因改变，从而导致肿瘤的发生。
p16是一种肿瘤抑制基因，它参与细胞周期的调控，控制细胞的生长与分化，直接参与肿瘤的形成与发展。其在宫颈癌的发展过程中差异化表达发现，对临床病理提供了较好的利用价值。
Ki-67是一种细胞增殖标记物，表达于增殖期细胞的核抗原，参与细胞周期的调控，主要用于判断细胞的增殖活性，可在除G0期外活动周期中表达，其在正常宫颈鳞状上皮中表达于基底层及副基底层。其表达的强弱、部位及分布可以用于宫颈上皮病变的判断。
分析本组研究对象结果我们不难看出，p16的在鳞状上皮中表达阳性率从宫颈良性病变-低级别上皮内瘤变-高级别上皮内瘤变-宫颈癌有明显提高，并且从低级别到高级别上皮内瘤变有一个明显上升趋势，这一结果与一些论著和文献报道有一致性。CIN的分级如果只局限于形态学，主观因素占主导地位，病理诊断结果很容易出现差异，如果利用p16及Ki-67差异化表达，就能很容易将CINⅠ和CINⅡ、CINⅢ区别开来，尤其很容易将目前的低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变区别开。
本组研究对象中p16在宫颈良性病变阳性率为0.00%，尤其对于宫颈良性病变中非典型不成熟鳞化未出现阳性，这与相关报道不符的问题，有待进一步实践、研究。Ki-67在良性病变阳性率为5.97%(5例)，CINⅠ，CINⅡ，CINⅢ阳性率分别为77.8%(7例)，88.9%(16例)，90.9%(10例)，宫颈癌阳性率为100%。其表达不仅出现在良性病变，而且在CINⅠ和CINⅡ之间阳性率也没p16那么大差异化。在宫颈非典型不成熟磷化中，有5例Ki-67的表达全层散在分布，均呈阳性表达，无强阳性表达，13例分乳头状增生病例也有散在阳性表达。
综上所述，宫颈癌发生、发展经历一定过程，如果在这一过程，及时发现，及早干预、阻断癌前病变的进展，可以有效减少宫颈癌的发生。通过本组资料分析整理，笔者认为，合理应用p16，Ki-67能提高宫颈病变的准确性：①宫颈良性病变中老年性宫颈上皮萎缩性改变，组织形态中上皮层次结构紊乱，而且会出现核浆比增大，很容易造成CIN假象，Ki-67表达只局限与基底及副基底层可以鉴别。②非典型不成熟鳞化，破碎组织无明显结构，根据p16及Ki-67的阳性细胞分布及阳性程度可以确定是否为癌病变，这里应强调对于非典型不成熟磷化的鉴别，Ki-67阳性细胞的分布情况和连续性比阳性细胞数更重要。③对于CIN级
别的判断，利用p16和Ki-67阳性表达差异化可区别CINⅠ和CINⅡ，CINⅡ和CINⅢ的区别根据Ki-67的阳性细胞分布层次和强弱性可以区别。④早期浸润情况，很多形态学判断主观性也较强，联合应用p16及Ki-67也能鉴别。
总之，p16及Ki-67在宫颈病变病理诊断中有较高的实用价值，是客观反映宫颈不同病变的指标，合理应用能提高宫颈病变的准确率，对指导临床治疗提供了较重要的依据。
参考文献
[1]杨光华.病理学[M].北京：人民卫生出版社，2001，279.
[2]刘光明，许廷贵.HPV感染与宫颈癌[J].中华医学与健康，2007，4(4)：65-67.
[3]程玲瑷.P16和ki-67联合检测在宫颈上皮内瘤、不成熟鳞化及宫颈癌诊断中的作用[J].中国初级卫生保健，2013，11(11)：52-53.
[4]文华清，耿源源，蔡金凤，等P16和ki-67蛋白在宫颈上皮内瘤变中的意义[J].临床肿瘤学杂志，2010，15(7)：613-616., http://www.100md.com(朱春良 帅剑波 邵庆庆)